Acido fólico en embarazadas y desarrollo de atopía, asma y función pulmonar en niños

Dres. Fabienne J.H Magdelijns, Monique Mommers, John Penders, Luc Smits y Carel Thijs Pediatrics 2011; 128; e135
Durante muchos años, el suplemento de ácido fólico antes y durante el primer trimestre del embarazo se ha promovido en todo el mundo. Se demostró una reducción de los defectos del tubo neural del 23% al 78% con la ingesta de 200 a 400 microgramos de ácido fólico como suplemento diario durante el embarazo. Además, se puede reducir el riesgo de otras malformaciones congénitas con una adecuada ingesta de ácido fólico durante el embarazo.
Contrariamente a los bien estudiados efectos positivos, poca investigación se llevó a cabo sobre los posibles efectos adversos del suplemento de ácido fólico durante el embarazo. El ácido fólico tiene la función de dador de metilos en las reacciones bioquímicas, y existen hipótesis de que a través de la metilación del ADN, una dieta rica en dadores metilos podría aumentar el riesgo de desarrollar enfermedades alérgicas, como se ha visto en ratones.
Para el entender de los autores, sólo dos estudios han investigado la relación entre el suplemento de ácido fólico durante el embarazo y las enfermedades de las vías respiratorias en niños. Haberg y col. demostraron que el suplemento precoz con ácido fólico en el embarazo se asoció con un pequeño aumento del riesgo de sibilancias en los niños durante los primeros 18 meses de vida. Recientemente, Whitrow y col. observaron que el suplemento con ácido fólico al final del embarazo se asoció con un mayor riesgo de asma en la infancia. Ninguno de los estudios en niños incluyeron mediciones de niveles maternos de ácido fólico en el embarazo, pero un estudio reciente en adultos encontró que la deficiencia de ácido fólico estuvo asociada con asma diagnosticada clínicamente. Sin embargo, Granell y col. y Thuesen y col. no encontraron evidencia de asociación entre la alteración del metabolismo del folato y el desarrollo de atopía en niños o en adultos. Más recientemente, Haberg y col., en un estudio observacional, demostraron que los altos niveles plasmáticos de folatos en las madres (>17,84nmol/L) en el segundo trimestre del embarazo se asociaban con un aumento del riesgo de asma en los hijos a los 3 años de edad.
El presente estudio tiene como objetivo investigar prospectivamente la relación entre el uso materno de ácido fólico durante el embarazo y el desarrollo de manifestaciones atópicas, incluyendo eccema, dermatitis atópica (DA), nivel de inmunoglobulina E (IgE) total, sensibilización alérgica (IgE específica), sibilancias y asma y de la función pulmonar hasta la edad de 6 a 7 años, utilizando un cuestionario sobre el uso de suplementos de ácido fólico, así como medidas del nivel intracelular de ácido fólico (NIAF) en sangre.
Métodos
Población de estudio El presente estudio se llevó a cabo dentro del estudio de cohorte prospectivo KOALA (en holandés: el Niño, los Padres y la Salud: estudio del estilo de vida y de la constitución genética) en los Países Bajos con el objetivo de investigar los factores de riesgo tempranos de atopía y asma. En resumen, a partir de octubre de 2000, se reclutaron mujeres sanas en la semana 10 a 14 de embarazo a partir de un estudio de cohorte prospectivo en curso, relacionado con dolor pélvico en el embarazo (n=7020); estas personas conformaron el grupo de reclutamiento convencional (n=2343). Además, las mujeres con 10 a 14 semanas de embarazo fueron reclutadas a través de carteles en tiendas de alimentos orgánicos, consultorios médicos y de parteras; estas personas formaron el grupo de reclutamiento alternativo (n=491). La información sobre el uso de suplementos durante el embarazo y los resultados sobre atopía en los hijos fueron todos recogidos de forma prospectiva mediante el uso de cuestionarios repetidos durante el embarazo (semanas 14 y 34) y a las edades de 3, 7,12 y 24 meses, 4 a 5 años y de 6 a 7 años. Se tomaron muestras de sangre venosa aproximadamente a las 35 semanas de embarazo para determinar el NIAF (n=837). Los hijos de mujeres que habían dado muestras de sangre en el embarazo fueron candidatos para las visitas domiciliarias. Durante la misma, a los 2 años de edad (n=842), se evaluaron las manifestaciones de DA y se tomó una muestra de sangre para la determinación de niveles de IgE total y específica. En la actualidad, las visitas en el hogar se están llevando a cabo para evaluar la función pulmonar.
Todos los padres firmaron formularios de consentimiento informado. La aprobación ética para el estudio KOALA se obtuvo del Comité de Ética Médica de la Universidad de Maastricht/Hospital Universitario de Maastricht y del Comité Central Holandés para Estudios Médicos en Humanos.
Los criterios de exclusión fueron: embarazo múltiple, nacimiento con menos 37 semanas de gestación, muerte perinatal, anomalías congénitas relacionadas con la inmunidad (Síndrome de Down), y falta de respuesta a cualquiera de los cuestionarios en el primer año de vida. Al final, 2640 niños fueron incluidos en el estudio.
Uso de ácido fólico Para evaluar el uso de suplementos de ácido fólico durante el embarazo, se incluyó la siguiente pregunta en el cuestionario a completar en las semanas 14 y 34 de embarazo: “¿Tomó ácido fólico, ya sea como un suplemento independiente o como parte de un suplemento multivitamínico, antes o durante su embarazo?” También se les preguntó cuando habían comenzado a tomar suplementos: antes o después de la concepción y en que trimestre (primero, segundo y/o tercero). Se dividieron a las mujeres en dos categorías: las que tomaron ácido fólico versus las que no tomaron. Por otra parte, se dividió a las usuarias de ácido fólico en las que comenzaron precozmente (uso durante el período de asesoramiento {4semanas antes hasta 8 semanas después de la concepción} y/o uso únicamente durante el primer trimestre), las que lo utilizaron durante todo el embarazo, y una categoría “restante” (las usuarias que no entraban en ninguna de estas categorías {por ejemplo: las que utilizaron ácido fólico sólo durante el segundo y tercer trimestre}). Para eliminar la posibilidad de que otras vitaminas en los suplementos multivitamínicos pudieran ser la causa de una posible asociación, también se analizó el ácido fólico como suplemento independiente.
Niveles intracelulares de ácido fólico Se utilizó inmunofluorescencia para medir el nivel de ácido fólico lisado en los eritrocitos de las muestras de sangre tomadas en la semana 35 de gestación. La concentración de ácido fólico en los eritrocitos se calculó utilizando la siguiente fórmula: ácido fólico lisado (nmol/L) x 23 (factor de dilución) x (100/ % hematocrito). Para el análisis estadístico se determinaron quintiles en base a la distribución en la cohorte total.
Eccema El eccema se evaluó a los 7, 12 y 24 meses y a los 6 a 7 años en base a la siguiente pregunta del Estudio Internacional de Asma y Alergias en la Infancia (EIAAI): “¿Su hijo sufrió una erupción pruriginosa intermitente en los últimos meses?”. Si esta pregunta fue contestada afirmativamente, los niños fueron clasificados como portadores de eccema. Los niños fueron clasificados como sin eccema si los padres no informaron eccema en cualquiera de los 4 cuestionarios, o si sólo informaron dermatitis del pañal, erupción alrededor de los ojos, y/o del cuero cabelludo.
Dermatitis atópica Una enfermera entrenada examinó a los niños en el hogar buscando manifestaciones de DA a los 2 años utilizando los criterios del Grupo de Trabajo del Reino Unido. En resumen, la probabilidad de DA se derivó de la presencia de 4 síntomas clínicos: (1) erupción cutánea pruriginosa; (2) historia de dermatitis flexural; (3) dermatitis flexural visible; e (4) inicio antes de los 2 años. Los niños con una probabilidad >0,9 se consideraron con DA.
Sensibilización alérgica y niveles de IgE Total Los niveles de IgE total y específica se determinaron en 815 muestras de sangre venosa tomadas a los 2 años de edad. Los niveles séricos de IgE total fueron medidos por radioinmunoanálisis, con una detección límite de < 0,50UI/mL. Se definió el aumento del nivel de IgE total como un valor > 25 UI/mL, basado en el percentilo 67 de la distribución en la cohorte total. Se utilizó un test radioalergosorbente con un límite de detección < 0,13 UI/ml para determinar el nivel sérico de IgE específica contra el huevo de gallina, la leche de vaca, el maní, el polen de abedul, el polen de gramíneas, la caspa de gatos, la caspa de perros, y los ácaros del polvo de la casa. La sensibilización alérgica se definió como un nivel de IgE específica > 0,3UI/mL para 1 o más de los alérgenos testeados.
Sibilancias
Las sibilancias fueron evaluadas en los cuestionarios a la edad de 2 años, 4 a 5 años, y 6 a 7 años en base a la siguiente pregunta del EIAAI: “¿Sufrió su hijo sibilancias en los últimos 12 meses?” Se usó la misma pregunta a la edad de 3, 7 y 12 meses, preguntando a los padres si su hijo había sufrido sibilancias desde el último seguimiento.
Asma
El asma se definió como usualmente se realiza el diagnóstico médico en base a los síntomas clínicos y/o el uso de medicación para el asma en los últimos 12 meses. Los síntomas clínicos se definieron por la presencia de por lo menos un ataque de sibilancias o disnea en los últimos 12 meses. El uso de medicamentos para el asma se definió como el uso regular (uso diario durante al menos 2 meses o el uso asociado a la actividad física) de broncodilatadores inhalatorios de acción corta o el uso de corticosteroides inhalatorios y medicamento utilizados de acuerdo con las directrices holandesas de tratamiento del asma bronquial en niños.
La evaluación de los síntomas del asma a la edad de 6 a 7 años se basó en las siguientes preguntas del EIAAI: “¿Su hijo sufrió sibilancias en los últimos 12 meses?” y “¿Su hijo sufrió falta de aire en los últimos 12 meses?”. Se evaluó el diagnóstico médico y el uso de medicamentos para el asma con las siguientes preguntas: “¿Algún médico diagnosticó asma a su hijo?” y “¿Su hijo usó medicamentos para el asma o sibilancias en los últimos 12 meses, y si es así, ¿Qué medicamentos?”.
Función pulmonar
Durante la visita a la casa del niño a la edad de 6 a 7 años, se realizó una espirometría por un asistente de investigación entrenado. El volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) y la capacidad vital forzada (CVF) fueron evaluados como porcentaje de VEF1 (%VEF1) y porcentaje de CVF (%CVF), tomando en cuenta el sexo, la edad, la etnia, el peso y la altura, temperatura ambiente, humedad, y presión barométrica. La prueba se realizó siguiendo las guías de la Sociedad Americana de Tórax y la Sociedad Europea de Neumonología. Las pruebas se realizaron con el niño sentado y se continuó hasta lograr 3 curvas aceptables, con un máximo de 8 intentos.
Análisis Estadístico
Los datos fueron analizados con el programa SPSS 15.0 para Windows (SPSS Inc, Chicago, IL). Se utilizó regresión logística univariable y multivariable para evaluar la asociación entre el consumo de ácido fólico y los niveles intracelulares de ácido fólico durante el embarazo, el asma, la sensibilización alérgica, la IgE total y la DA. Se utilizó regresión lineal para evaluar los resultados de la función pulmonar. Se utilizaron modelos de ecuación de estimación generalizada (EEG) con una estructura de correlación intercambiable para los resultados repetidos: sibilancias y eccema.
Todos los análisis fueron ajustados por potenciales factores de confusión: grupo de reclutamiento, ingesta materna de antibióticos, consumo de tabaco y alcohol durante el embarazo, modo y lugar de parto, peso al nacer, sexo, tratamiento con antibióticos durante los primeros 6 meses de vida, exposición al humo de tabaco ambiental y animales domésticos, lactancia materna, nivel de educación materna, antecedentes familiares de atopía, hermanos, asistencia a guardería, y uso de multivitamínicos o de otros suplementos durante el embarazo. Los autores realizaron un ajuste para esto último para excluir la posibilidad de que otras vitaminas incluidas en multivitamínicos o suplementos interfieran con la asociación investigada en el presente estudio.
En el análisis de EEG, se ajustó para la exposición al humo del tabaco en cada momento de la medición por separado (3, 7, 12 y 24 meses, 4-5 años y 6-7 años). Los participantes fueron reclutados a través de 2 diferentes canales de reclutamiento, por lo tanto, se testearon las interacciones entre la exposición al ácido fólico y el grupo de reclutamiento. Debido a que las diferentes interacciones no alcanzaron significación estadística para cualquiera de los resultados (P menor a 0,05), los participantes de ambas formas de reclutamiento se combinaron para el análisis. Igualmente, no se encontró interacción estadísticamente significativa entre la exposición al ácido fólico y la historia familiar de atopía.
Resultados
La distribución de las características de la población fue bastante similar en las diferentes categorías de uso de ácido fólico. En el grupo de reclutamiento convencional, el ácido fólico se utilizó más en el embarazo que en el grupo de reclutamiento alternativo; los resultados fueron similares para las familias en las que ambos padres eran atópicos. Las mujeres que no utilizaron ácido fólico tuvieron menor probabilidad de haberles dado antibióticos a sus hijos.
No se observaron diferencias importantes en la distribución de las características de la cohorte al nacimiento, a los 2 años, y luego de 6 a 7 años de seguimiento. Además, en el grupo de niños en que se realizaron mediciones de función pulmonar, la distribución de las características fue muy similar a la de la cohorte total.
Un total de 130 niños (6,8%) desarrolló asma a los 6 a 7 años de edad. A la edad de 2 años, la sensibilización alérgica estuvo presente en 220 de los 799 niños (27,5%); 269 de 807 niños (33,3%) elevaron los niveles de IgE sérica total y 113 de 842 niños (13,4%) tenían DA.
El uso de ácido fólico durante el embarazo no se asoció con mayor riesgo de desarrollar eccema, DA, niveles altos de IgE total, sensibilización alérgica, sibilancias, o asma en el niño. El riesgo de eccema en el niño se incrementó cuando la madre había usado ácido fólico durante todo el embarazo (OR: 1,34; IC 95%:1,02-1,75), pero perdió significancia estadística después del ajuste con los factores de confusión (OR: 1,27; IC 95%: 0,96-1,66). El nivel sérico elevado de IgE total a los 2 años se asoció inversamente con el uso de ácido fólico en algún momento del embarazo (OR: 0,68; IC 95%: 0,46-0,99), pero esto no fue estadísticamente significativo después de ajustar por los factores de confusión (OR: 0,71; IC 95%:0,47-1,07).
No se encontró asociación estadísticamente significativa para el uso de ácido fólico como suplemento independiente en comparación con los que no consumieron o con los que consumieron tempranamente (al menos durante el primer trimestre) frente a los no consumidores.
El NIAF en el tercer trimestre del embarazo no se asoció con la mayoría de los resultados de atopía. Se observó una disminución del riesgo de sensibilización alérgica en el segundo quintil del NIAF (OR: 0,47; IC 95%: 0,23-0,99) en comparación con el primer quintil (de referencia), pero esto no se observó en los quintiles más altos. Por otra parte, el NIAF se asoció con una disminución del riesgo de asma a los 6 a 7 años de una forma dosis dependiente (P=0,05).
El %CVF medio fue de 95,41% (DE: 11,6), y el %VEF1 promedio fue de 101,13 (DE:12,86). No se encontró asociación estadísticamente significativa entre el uso de ácido fólico y los NIAF durante el embarazo y la CVF o el %VEF1 del niño.
Discusión
En el presente estudio, no se encontraron asociaciones significativas entre el uso de suplementos de ácido fólico durante el embarazo y la presencia de atopía y trastornos de la función pulmonar en la descendencia. Mayores NIAF maternos al final del embarazo se asociaron con una disminución del riesgo de asma a la edad de 6 a 7 años en una forma dosis dependiente. Los niveles de ácido fólico se correlacionan fuertemente con el uso de suplementos de ácido fólico (P<0,01). Sin embargo, debido a la muestra pequeña del estudio, el suplemento de ácido fólico exclusivo al final del embarazo no pudo ser analizado por separado.
La hipótesis planteada por los autores fue que los suplementos de ácido fólico, específicamente durante los primeros meses de embarazo, favorecen el desarrollo de enfermedades atópicas en la descendencia. Las funciones del ácido fólico como donante de metilos y varios estudios revelaron que la expresión de ciertos genes (por ejemplo, FoxP3, STAT4) y la diferenciación de las células T reguladoras se ven reforzadas por la hipometilación de células T. Este factor puede conducir a la expansión de las células T-helper 1 y por lo tanto del fenotipo T-helper, lo que sugiere que la hipometilación podría evitar las enfermedades alérgicas de las vías respiratorias. En efecto, en un modelo en ratones, la exposición intrauterina a una dieta rica en alimentos con donantes de grupos metilos incrementó la hiperreactividad de la vía aérea y los niveles totales y específicos de IgE, e indujo cambios histológicos relacionados con enfermedad alérgica de las vías aéreas respiratorias. Este hallazgo no se observó con la exposición únicamente durante la lactancia o la edad adulta, lo que indica diferentes efectos sobre el desarrollo del asma y la atopía en las distintas etapas de la vida, como se sugirió también para las diferentes etapas del embarazo.
Al igual que en el presente estudio, Whitrow y col. no encontraron mayor riesgo de asma con el uso de ácido fólico en los primeros meses de embarazo. Por el contrario, Haberg y col. demostraron que el uso de ácido fólico en los primeros meses de embarazo se asoció con un mayor riesgo de sibilancias en etapas tempranas de la vida. Sin embargo, el efecto observado fue pequeño (OR: 1,06; IC 95%: 1,03-1,10). Aunque el presente estudio no fue diseñado para detectar ORs para sibilancias menores a 1,15 (con un nivel α del 5% y un poder del 80%), los IC obtenidos no excluyen la posibilidad de un tamaño de efecto real de 1,06.
En base a una posible relación causal entre el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), en particular, el MTHFR C677T polimórfico, y la sensibilización alérgica en adultos daneses, se observó que cuando el metabolismo del folato se encuentra afectado se asocia con el desarrollo de atopía. Sin embargo, Granell y col. y Thuesen y col. no encontraron evidencia de una asociación entre el gen MTHFR y el desarrollo de atopía o asma en niños.
Los autores afirman que ningún estudio previo ha investigado los NIAF al final del embarazo en relación con el desarrollo de asma y atopía en los hijos, pero que sus resultados coinciden con resultados de estudios realizados en niños y adultos entre 2 y 60 años. Sin embargo, diferentes mecanismos pueden desempeñar un papel durante el embarazo y después del nacimiento, por lo que es difícil comparar los resultados de estos estudios con los del presente análisis.Un nivel más bajo de ácido fólico se ha asociado con el diagnóstico médico de asma, pero no con la sensibilización o la función pulmonar en un análisis transversal. Matsui y Matsui encontraron que los niveles séricos de ácido fólico se asociaron inversamente con la sensibilización, sibilancias y diagnóstico médico de asma, aunque este último no alcanzó significación estadística. Recientemente, Haberg y col. analizaron los niveles maternos de folatos en plasma en la semana 18 de embarazo y encontraron que había una tendencia al aumento del riesgo de desarrollo de asma en los hijos a la edad de 3 años entre los quintiles de folatos en plasma (P=0,006).
Los autores no consideraron el ingreso de ácido fólico con la dieta. La mayoría de las verduras de hojas verdes y las frutas contienen ácido fólico, pero en muy pequeñas cantidades. Por otra parte, el 54% de las mujeres holandesas no cumplen con las recomendaciones actuales de consumo de ácido fólico de 200 microgramos por día, y además la biodisponibilidad del ácido fólico de los alimentos (no fortificados) es un 50% menor que la de los suplementos.
El contenido de ácido fólico de los suplementos utilizados por las mujeres en los estudios de Haberg y col. y Whitrow y col. (400 y 300 microgramos, respectivamente) fue comparable con el del presente estudio (400 microgramos). Al igual que en los Países Bajos, los países en los que se llevaron a cabo los estudios anteriores no enriquecen los alimentos con ácido fólico. Sin embargo, parece que existe alguna controversia sobre esto.
Los autores sostienen que la fortaleza principal de este estudio radica en el largo seguimiento prospectivo (6-7 años) con intervalos relativamente cortos entre los cuestionarios de seguimiento, lo que debería disminuir el sesgo. Las tasas de seguimiento fueron altas, y las características de las poblaciones en estudio a los 6 a 7 años de edad fueron similares a las del nacimiento, haciendo improbable el sesgo debido a diferencias de seguimiento. El sesgo debido a los diferentes canales de reclutamiento también es poco probable, teniendo en cuenta que la interacción entre la exposición y el grupo de reclutamiento no fue estadísticamente significativa. Además, se realizaron ajustes para un gran número de posibles factores de confusión. Debido a que se ajustó para el uso de suplementos multivitamínicos y se investigó el uso de ácido fólico como suplemento independiente, es muy poco probable que estos resultados fueran confundidos por otras vitaminas utilizadas.
Una potencial limitación es que los datos perdidos debido a la falta de respuesta podrían tener alguna influencia en los resultados, pero se espera que esto no determine una diferencia; a lo sumo sesgaría los resultados hacia lo nulo. A menudo, se asocia la pérdida de datos con la situación socioeconómica. El nivel educativo de la madre no se asoció con pérdida de seguimiento. Las preguntas del EIAAI, ampliamente utilizadas en los estudios de cohorte al nacimiento para evaluar sibilancias y eccema, han sido validadas para niños de 6 a 7 años, pero no en niños más pequeños. Este factor podría haber dado lugar a errores de clasificación. Diferentes definiciones se utilizan para las sibilancias y el asma, pero se superponen porque las sibilancias son el principal síntoma del asma. Lo mismo es válido para el eccema y la DA. Además, teniendo en cuenta la cantidad de análisis realizados en el presente estudio y un nivel α de 5%, 6 o 7 asociaciones estadísticamente significativas podrían basarse en la casualidad.
La concentración de ácido fólico medida en los glóbulos rojos provee una indicación del estado de ácido fólico en los últimos 3 meses. Debido a que las muestras de sangre fueron tomadas en la semana 35 del embarazo, no se pueden sacar conclusiones acerca de la relación entre los NIAF durante las primeras etapas del embarazo y el desarrollo de manifestaciones atópicas en la infancia.
Conclusiones
Los resultados de los autores no confirman ninguna asociación significativa entre el uso de suplementos de ácido fólico durante el embarazo y enfermedades atópicas en la descendencia. Niveles más altos de ácido fólico intracelular al final del embarazo tienden, a lo sumo, a una pequeña disminución del riesgo de desarrollar asma. Sin embargo, serían necesarias más investigaciones sobre el uso de ácido fólico y sus niveles intracelulares durante el embarazo.
Comentario: El uso de ácido fólico antes y durante el embarazo está asociado a una importante reducción de los defectos del tubo neural y otras malformaciones congénitas. El presente estudio no confirma la asociación entre el consumo de ácido fólico en el embarazo y enfermedades atópicas en la descendencia como fuera sugerido, por lo tanto el suplemento con ácido fólico antes y durante el embarazo continúa siendo una práctica altamente recomendada.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol